CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES

La classification des antibiotiques est basée sur leur mode d'action.

1e CIBLE : LA PAROI

I - BETALACTAMINES

1 - LES PÉNAMS (pénicillines)

a/ groupe G : de la pénicilline G

Spectre : cocci Gram + et -, bacilles Gram +.

Chef de file : 

formes dites "retard" :

  • Benzylpénicilline procaïne : Bipénicilline (semi-retard : 12 heures)

  • Benzathine benzylpénicilline : Extencilline (long-retard : 15 jours)

formes orales :

b/ groupe M : des pénicillines antistaphylococciques

Spectre : celui de la pénicilline G ; moins actifs, ces produits ne sont pas inactivés par la pénicillinase staphylococcique.

d'où leur indication: les infections à staphylocoques producteurs de pénicillinase.

c/ groupe A : de l'amino-benzylpénicilline (Ampicilline)

Spectre : élargi à certains bacilles à Gram négatif ; inactivées par les pénicillinases, y compris celle du staphylocoque.

inactives sur le groupe KES et Pseudomonas aeruginosa. 

d/ groupe des acyl-uréido-pénicillines

Spectre : élargi à certains bacilles à Gram négatif ; inactivées par les pénicillinases, y compris celle du staphylocoque.

e/ Groupe des amidino-pénicillines

Spectre : limité aux bacilles à Gram négatif (Entérobactéries)

f/ Groupe des Pénams, inhibiteurs des bétalactamases

- Oxapénam

Acide clavulanique

- Pénicilline-sulfones

Sulbactam : Bétamase (H) 1991

Tazobactam

2 - LES PÉNEMS : CARBAPÉNEMS

Spectre : spectre large.

Grande stabilité vis à vis de diverses bétalactamases.

3 - LES CÉPHEMS

Ce sont tous des produits à large spectre, mais dont l'intérêt réside surtout dans leur activité sur les bacilles à Gram négatif.

Les céphalosporines sont classées en trois catégories, selon l'histoire (Trois "générations"), leur spectre et surtout leur comportement vis à vis des céphalosporinases.

a/ Céphalosporines de 1° génération (C1G)

Spectre : relativement résistantes aux pénicillinases ; détruites par les céphalosporinases 

inactives sur Pseudomonas aeruginosa.

actives par voie orale:

inactives par voie orale

b/ Céphalosporines de 2° génération (C2G)

Spectre : relative résistance à certaines céphalosporinases ; léger gain d'activité sur les souches sensibles.

c/ Céphalosporines de 3° génération (C3G)

Spectre : accentuent les avantages des précédentes : résistance accrue à l'inactivation par les céphalosporinases ; gain d'activité sur les souches sensibles.

Céphems :

Oxacéphems :

4 - MONOBACTAMS

Spectre : actif uniquement sur les bacilles à Gram négatif

y compris Pseudomonas aeruginosa.

II - FOSFOMYCINE

Spectre large : cocci Gram + et -, bacilles Gram + et -. 

La fosfomycine est toujours utilisée en association pour éviter l'apparition de mutants

On utilise, par voie orale, dans le traitement monodose de la cystite aigüe chez la femme jeune :

III - GLYCOPEPTIDES

Spectre étroit : les bactéries à Gram + et principalement : staphylocoques et entérocoques (voie IV). traitement de la colite pseudo-membraneuse (VO)

2e CIBLE : LA MEMBRANE

Ce sont des antibiotiques de nature polypeptidique.

I - POLYMYXINES

spectre : actifs sur les bacilles à Gram négatif

II - GRAMICIDINES ET TYROCIDINE

spectre étroit : bactéries à Gram positif

3e CIBLE : LE RIBOSOME

I - AMINOSIDES

Spectre large : cocci et bacilles à Gram positif (sauf les streptocoques) ; cocci et bacilles à Gram négatif, mycobactéries. Toutes les bactéries anaérobies sont résistantes.

AMINOCYCLITOL

Structure apparentée aux aminosides. Son usage est limité au traitement de la blenorragie gonococcique.

II - GROUPE DES "M L S"

Spectre assez comparable à celui de la pénicilline G : cocci Gram + et -, bacilles Gram +. Totalement inactifs sur les entérobactéries et sur Pseudomonas.

MACROLIDES

LINCOSAMIDES

SYNERGISTINES

1/ utilisés comme antistaphylococciques

2/ ou en cas d'infections à bactéries Gram + résistantes aux autres antibiotiques dans les indications suivantes :

  • pneumonies nosocomiales
  • infections de la peau et des tissus mous
  • infections cliniquement significatives à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine

III - PHÉNICOLÉS

Spectre large y compris rickettsies et chlamydiales

IV - TÉTRACYCLINES

Spectre large mais résistances fréquentes. Actives sur les germes à développement intracellulaire y compris rickettsies, chlamydiales et mycoplasmes.

V - ACIDE FUSIDIQUE

Spectre limité : surtout utilisé comme antistaphylococcique

VI - OXAZOLIDINONES

Spectre : antibiotiques bactériostatiques réservés aux traitements des infections à Gram + résistants aux traitements habituels.

4e CIBLE : BLOCAGE DE L'ARN-POLYMÉRASE

RIFAMYCINES

Spectre large : mycobactéries (M. tuberculosis, M.leprae), cocci Gram + et -, Bactéries à Gram +, divers bacilles à Gram négatif (dont Brucella). Les rifamycines sont actives sur les germes à développement intracellulaire.

5e CIBLE : L'ADN

I - QUINOLONES

Spectre limité aux bactéries à Gram négatif à l'exception de Pseudomonas aeruginosa

II - FLUOROQUINOLONES

Spectre élargi au Pseudomonas et aux bactéries à Gram positif, notamment les staphylocoques.

III - PRODUITS NITRÉS

Prodrogues dont certaines bactéries peuvent réduire le radical (-NO2) ce qui fait apparaître un dérivé toxique pour l'ADN par substitutions de bases ou cassures.

- OXYQUINOLÉINES

Spectre large, utilisés dans le traitement des infections urinaires ou intestinales :

- NITROFURANES

Spectre large, utilisés dans le traitement des infections urinaires ou intestinales :

- NITRO-IMIDAZOLÉS

Spectre limité aux bactéries anaérobies, surtout les bacilles Gram - et les bacilles Gram + sporulés

6e CIBLE : LA SYNTHESE DE L'ACIDE FOLIQUE

I - SULFAMIDES

Spectre théoriquement large, mais résistances fréquentes

II - TRIMÉTHOPRIME

Spectre large, résistances beaucoup moins fréquentes

utilisé seul :

ou associé à un sulfamide :

voir aussi http://www.med.univ-rennes1.fr/antibio  ou  http://www.areclin.asso.fr/  et  http://www.microbes-edu.org

ou encore le document très complet de l'ASSFAPS :  http://www.agmed.sante.gouv.fr/sgt/pdf/ft04.pdf

Pour qu'un antibiotique soit actif, il faut :

  1. qu'il pénètre

  2. qu'il ne soit ni modifié ni détruit

  3. qu'il se fixe à une cible

1° qu'il pénètre

a/ au niveau du foyer infectieux

Un antibiotique ne diffuse pas également dans tous les tissus de l'organisme. Les taux tissulaires sont le plus souvent inconnus parce que difficilement mesurables.

bonne diffusion : phénicoles, cyclines, macrolides, fluoroquinolones.

diffusion médiocre : aminosides, polymyxines, vancomycine.

diffusion moyenne : beta-lactamines.

Dans les poumons, les antibiotiques diffusent assez bien. 

Dans le LCR, la diffusion est limitée puisque l'on retrouve en moyenne le 1/10° des taux sanguins. Pénicilline G, ampicilline et quelques C3G diffusent un peu mieux.

b/ dans la bactérie

La paroi des bactéries à Gram positif est relativement perméable à la plupart des antibiotiques.

La paroi des bactéries à Gram négatif est en règle générale beaucoup moins perméable à cause de la membrane extérieure. La structure de cette membrane varie selon les espèces expliquant la perméabilité relative des cocci à Gram négatif.

La traversée de la membrane extérieure dépend des caractéristiques de la molécule telles que la taille, la solubilité et sa charge électrique. Ainsi les aminosides sont hydrosolubles et pénètrent par la voie des porines mais ils sont aussi chargés positivement ce qui leur permet de s'introduire en désorganisant la double couche lipidique.

La traversée de la membrane cytoplasmique peut se faire par simple diffusion passive ou "emprunter" un système de transport bactérien consommant de l'énergie. Les aminosides utilisent cette dernière technique en se fixant à une protéine associée à une chaîne transporteur d'électron naturellement absente chez les bactéries anaérobies, qui sont toutes résistantes aux aminosides. C'est sans doute par un mécanisme comparable que l'on peut expliquer la résistance des streptocoques - donc du pneumocoque - aux aminosides.

2° - Qu'il ne soit ni modifié ni détruit

a/ dans l'organisme

La plupart des antibiotiques ne sont pas modifiés dans l'organisme. Certaines transformations aboutissent d'ailleurs à des formes encore actives.

b/ dans la bactérie

De nombreuses enzymes codées par le chromosome bactérien ou par des plasmides sont capables de détruire ou de modifier la molécule de façon telle que la fixation à la cible est rendue impossible.

Une fois de plus, les bactéries à Gram négatif sont avantagées car la membrane extérieure délimite un espace périplasmique où pourront s'accumuler certaines de ces enzymes.

3°- Qu'il se fixe à une cible

Cibles principales que peuvent atteindre les antibiotiques :

les membranes : extérieure et cytoplasmique

la voie de synthèse du mucopeptide de la paroi

la voie de synthèse des protéines

la voie de synthèse des acides nucléiques

Souvent, l'effet des antibiotiques ne dépend pas que de la fixation à une cible unique. Les beta-lactamines sont des antibiotiques bactériostatiques : l'effet bactéricide que l'on observe tient à l'activation excessive d'un système autolytique normal.

RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES

Si l'antibiotique doit :

La bactérie peut :

  • pénétrer
  • devenir imperméable ou s'opposer à son transport
  • ne pas être modifié ni détruit
  • synthétiser des enzymes qui  le modifient ou l'hydrolysent

 

  • se fixer à une cible
  • protéger la cible

 1°- L'imperméabilisation

concerne la membrane extérieure (pour les bactéries à Gram négatif) ou la membrane cytoplasmique (pour toutes les bactéries).

C'est le mécanisme le plus souvent responsable de la résistance naturelle (qui est un caractère propre à l'espèce). Il peut concerner:

On peut rencontrer ce mécanisme dans la résistance mutationnelle (beta-lactamines, quinolones, aminosides, phénicoles) ou dans la résistance plasmidique (tétracycline).

2°- L'inactivation

C'est le mécanisme le plus souvent responsable de la résistance plasmidique. Il concerne particulièrement :

On peut rencontrer ce mécanisme dans la résistance mutationnelle : certaines bactéries synthétisent des faibles quantités de beta-lactamases (ce qui suggère une fonction physiologique de ces enzymes dans la vie de la cellule). Une mutation altère le gène de régulation et provoque une synthèse accrue (beta-lactamase "déréprimée).

3° - Modification de la cible

C'est le mécanisme le plus souvent responsable de la résistance mutationnelle. La cible est légèrement modifiée par la substitution d'un acide aminé dans la protéine (s'il s'agit d'une enzyme ou d'une protéine ribosomale) ou la substitution d'un nucléotide (s'il s'agit de l'ARN ribosomal)

Il peut concerner :

On peut rencontrer ce mécanisme dans la résistance plasmidique : dans le cas des macrolides, une méthylase modifie deux nucléotides du ribosome qui perd son affinité pour l'antibiotique. Dans le cas des sulfamides ou du triméthoprime, le plasmide code pour des iso-enzymes qui ne fixent pas ces molécules.

LE SUPPORT GENETIQUE DE LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES

La résistance aux antibiotiques est un caractère de la bactérie qui, en tant que tel, s'exprime par la synthèse de protéines.

Cette classification traditionnelle ainsi proposée montre qu'en fait les mécanismes de résistance sont identiques. Le plasmide, élément génétique autonome peut aussi, comme le chromosome, subir des mutations. Ainsi sont apparues des beta-lactamases modifiées qui ne sont plus inactivées par certaines beta-lactamines.

Quel peut être le dénominateur commun ? C'est la transposition. Il existe des gènes dont l'unique vocation est le déplacement : ils ne codent que pour une enzyme qui leur est spécifique, la transposase, qui assure leur migration. Certains éléments transposables sont dupliqués lorsqu'ils se déplacent. Le déplacement peut se faire sur le chromosome, entre chromosome et plasmide, entre plasmides.

Un gène de résistance encadré par deux éléments transposables devient un "module" capable de déplacement et de multiplication. La frontière entre résistance chromosomique et résistance plasmidique devient dès lors plutôt floue ...

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