RÉSISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES

Pour être efficace, un antibiotique doit parvenir au contact de la bactérie, ce qui implique qu'on tienne compte, dans la prescription, des données pharmacologiques telles que la posologie, la voie d'introduction, la diffusion tissulaire et le métabolisme de la molécule. Il doit ensuite pénétrer dans la bactérie, n'y être ni détruit ni modifié, se fixer à une cible et perturber ainsi la physiologie bactérienne. Si l'une de ces conditions n'est pas remplie, l'antibiotique, même correctement administré, se révèle inefficace. Ce phénomène appelé résistance est lourd de conséquences et doit être, si possible, dépisté au laboratoire.

Les types de résistance

On connaît des résistances naturelles, programmées sur le génome bactérien, donc fixes et constantes à l'intérieur du taxon. A ce titre, elles constituent un critère d'identification.

On connaît des résistances acquises, consécutives à des modifications de l'équipement génétique chromosomique ou plasmidique. Elles ne concernent que quelques souches d'une même espèce mais peuvent s'étendre : leur fréquence varie dans le temps mais aussi dans l'espace - région, ville, hôpital ou même service. Elles constituent un marqueur épidémiologique.

Les phénotypes de résistance

Quand on étudie la sensibilité d'une souche à plusieurs antibiotiques, on détermine son phénotype de résistance aux antibiotiques. Si la souche n'exprime que des résistances naturelles, on dit qu'elle appartient au phénotype "sauvage" ou sensible. Si des résistances acquises ont modifié sa sensibilité, elle exprime un phénotype de résistance qu'on peut identifier et dont on doit tenter de déterminer le mécanisme. Ces phénotypes sont souvent désignés par les initiales des antibiotiques devenus inactifs : ainsi une souche résistante à la kanamycine, à la  tobramycine et à la gentamicine appartient au phénotype KTG.

Les niveaux de résistance

D'un point de vue bactériologique, on dit qu'une souche est résistante lorsqu'elle peut croître en présence d'une concentration d'antibiotique plus élevée que la concentration qui inhibe la majorité des souches de la même espèce. Il faut donc tenir compte d'un effet dose. On parle de bas niveau de résistance si la croissance est stoppée par de faibles concentrations d'antibiotique et de haut niveau de résistance si de fortes concentrations sont nécessaires.

Le support génétique de la résistance

La résistance naturelle est programmée dans le génome bactérien. Les modifications génétiques responsables de résistance acquise sont chromosomiques, secondaires à une mutation portant sur le chromosome ou extra-chromosomiques par acquisition de gènes.

Les résistances mutationnelles sont :

Spontanées : elles préexistent à l'utilisation de l'antibiotique,
Stables : elles se transmettent verticalement dans le clone bactérien,
Spécifiques : elles n'intéressent qu'un antibiotique ou qu'une famille d'antibiotiques à la fois
Rares : le taux de mutation se situe habituellement entre 10-7 et 10-8.

La résistance par mutation est peu répandue en clinique (moins de 20% des résistances acquises). L'usage de l'antibiotique sélectionne les souches résistantes et la parade consiste donc à associer les antibiotiques. Ce type de résistance est observé, entre autres, chez les mycobactéries.

Les résistances extra-chromosomiques dont le support est un plasmide ou un transposon acquis par conjugaison ou plus rarement par transduction.

elles sont fréquentes (plus de 80% des résistances acquises),
elles sont contagieuses et se transmettent horizontalement entre bactéries cohabitant, même d'espèces différentes,
elles peuvent concerner plusieurs antibiotiques, voire plusieurs familles d'antibiotiques, entraînant une polyrésistance.

La résistance plasmidique concerne la plupart des antibiotiques. Seuls y échappent les rifamycines, les polypeptides, les nitrofuranes, les quinolones et les glycopeptides. Toutes les espèces bactériennes y sont sujettes.

L'usage d'un seul antibiotique dont la résistance est codée par un gène du plasmide sélectionne les souches résistantes à toutes les molécules dont le gène de résistance se trouve sur le plasmide, ce qui entraîne la sélection rapide de souches polyrésistantes.

Mécanismes de résistance

Les bactéries se défendent contre l'action des antibiotiques :

en se rendant imperméables à leur pénétration
en produisant des enzymes capables de les inactiver
en modifiant la structure de leurs cibles.

LES ENZYMES INACTIVANT LES ANTIBIOTIQUES

Ces enzymes, produites par les bactéries, inactivent l'antibiotique en le modifiant ou en l'hydrolysant. Leurs substrats sont les bétalactamines, les aminosides, le chloramphénicol ou les antibiotiques de la famille des macrolides-lincosamides-streptogramines (MLS).

LES BÉTALACTAMASES

Les pénicillinases ont pour substrat préférentiel : les pénicillines G, les aminopénicillines, les carboxypénicillines et les uréidopénicillines.

Les céphalosporinases hydrolysent principalement les céphalosporines de première génération (C1G) et certaines céphalosporines de seconde génération (C2G) mais aussi les pénicillines G et les aminopénicillines.

Les spectres d'action ainsi définis peuvent s'étendre lorsque la production de bétalactamases est importante.

D'autres caractères des bétalactamases ont une importance en bactériologie médicale :

leur localisation : extracellulaire (Gram +) ou périplasmique (Gram -).
leur biogenèse : inductible (pénicillinase de Staphylococcus aureus et céphalosporinase des Gram -  ou constitutive (pénicillinase des Gram -)
leur déterminisme génétique : chromosomique (céphalosporinases) ou plasmidique (pénicillinases des Gram -)
leur sensibilité aux inhibiteurs tels que l'acide clavulanique (les pénicillinases sont inhibées, les céphalosporinases résistent)

 

Tableau I - Principales caractéristiques des bétalactamases

 

Pénicillinase de St. aureus

Pénicillinases des Gram -

Céphalosporinases

B.L.S.E*

extracellulaire

+

-

-

-

périplasmique

-

+

+

+

chromosomique

-

-

+

-

plasmidique

+

+

-

+

inductible

+

-

+

-

constitutive

-

+

+

+

Inhibée par ac. clavulanique

+

+

-

+

+ = oui, - = non, * = bétalactamases à spectre étendu

Les pénicillinases plasmidiques

    Elles confèrent des résistances acquises.

  1. La bétalactamase de Staphylococcus aureus

      Elle est inductible : sa production est accrue en présence de pénicilline.

      Elle est extracellulaire, c'est à dire excrétée par la bactérie.

      Elle inactive les pénicillines G et V, les aminopénicillines, les carboxypénicillines et les uréidopénicillines. Elle est inactive sur les autres bétalactamines et en particulier sur les pénicillines M.

      Elle est sensible aux inhibiteurs de bétalactamases : l'amoxicilline associée à l'acide clavulanique (Augmentin ) retrouve son activité sur les staphylocoques résistants par production de bétalactamase. 

Tableau II - Action des bétalactamases sur les bétalactamines

Antibiotique Pénicillinases

Céphalosporinases

 

B.L.S. E. *

 

 

St. Aureus

 

Bacilles à Gram négatif

 

Bas niveau

Haut niveau

Inductible

Déréprimée

Péni G, V

+

+

+

+

+

+

Péni M

-

Péni A

+

+

+

+

+

+

Péni A + ac cl

-

-

V

+

+

V

Carboxypeni.

+

+

+

-

+

+

Carboxy + ac cl

-

-

V

-

+

V

Uréidopeni.

+

-

+

-

+

+

C1G

-

-

+

+

+

+

C2G

-

+

+

+

+

C3G

-

-

-

+

+

Céphamycines

-

-

V

+

-

Monobactame

-

-

-

+

+

Carbapénème

-

-

-

-

-

-

(+) = active, la souche est résistante, (- ) = inactive, la souche reste sensible, (V) = activité faible, l'effet est variable

* bétalactamase à spectre étendu

     

  1. Bétalactamases des bacilles à Gram négatif

Elles sont nombreuses et constituent plusieurs groupes dont la dénomination n'est fondée sur aucun consensus :

      - TEM du nom du malade chez qui on a isolé la première souche porteuse de ce type d'enzyme,
      - SHV pour sulfhydril-variable,
      - OXA hydrolysant l'oxacilline
      - PSE pseudomonas specific enzyme

Dans ces groupes, des variants sont différenciés par des indices numériques (Quelques exemples de bétalactamases de bacilles à Gram négatif.: TEM 1 à TEM 20, SHV 1 à SHV 5, OXA 1 à OXA 3, PSE 1 = CARB 2, PSE 2 = OXA 4, PSE 3 = CARB 4, PSE 4 = CARB 1).

PSE1 et PSE4 sont maintenant appelées CARB2 et CARB1 à cause de leur action préférentielle sur les carboxypénicillines
En outre, la même enzyme est parfois désignée par des noms différents.
Les TEM sont surtout présentes chez les entérobactéries tandis que les Pseudomonas produisent principalement des PSE ou des OXA.
TEM1 s'est propagé vers d'autres espèces comme
Haemophilus, Pasteurella, Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas.
Ces bétalactamases sont constitutives, de localisation périplasmique.
Leurs effets dépendent de la quantité d'enzyme élaborée. Quand le niveau de production est élevé, les aminopénicillines, les carboxypénicillines, les acyluréido-pénicillines, les amidinopénicillines les céphalosporines de 1ère et 2ème génération (C1G et C2G) et, parmi les céphalosporines de 3ème génération (C3G), le céfamandole et la cefsulodine, sont inactivés tandis que les autres C3G, les monobactames et les carbapénems restent actifs. Si le niveau de production est bas, la sensibilité est maintenue pour les acyluréidopénicillines et les céphalosporines. (tableau II)

Ces bétalactamases sont des pénicillinases et sont donc inactivées par les inhibiteurs de bétalactamases, totalement si le niveau de production est bas mais plus ou moins complètement si le niveau de production est élevé.

En 1991, on a isolé des souches d'Escherichia coli résistantes à l'association amoxicilline-acide clavulanique. Cette résistance est due à une mutation qui, affectant le gène codant la bétalactamase TEM, lui confère une sensibilité diminuée aux inhibiteurs. Cette catégorie de bétalactamases a été dénommée TRI (pour TEM résistantes aux inhibiteurs).

Pénicillinases chromosomiques

Ces pénicillinases constitutives, de type SHV1, sont spécifiques des espèces Klebsiella et Levinea.

La résistance qu'elles confèrent est une résistance naturelle aux pénicillines A, aux carboxypénicillines mais leur bas niveau de production sauvegarde une sensibilité aux autres bétalactamines. Elles sont de plus sensibles à l'effet des inhibiteurs des bétalactamases ; ainsi l'association de l'acide clavulanique à l'amoxicilline ou à la ticarcilline restitue à ces deux molécules leur activité sur les souches productrices.

Les céphalosporinases

Les céphalosporinases sont des bétalactamases codées par un gène chromosomique. Leur localisation est périplasmique. Elles sont produites, à bas niveau, par les Enterobacter, Citrobacter, Proteus indole +, Morganella, Providencia, Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia et rendent ces espèces résistantes aux aminopénicillines et aux C1G mais n'altèrent pas la sensibilité à la plupart des C2G, aux C3G ainsi qu'aux acyluréidopénicillines, monobactames et carbapénems. (tableau II )

  1. Céphalosporinase inductible

    La production de céphalosporinase chromosomique est souvent inductible. Le gène qui règle leur production est soumis au contrôle d'un répresseur dont l'action peut être levée par des "inducteurs" : le gène est alors activement transcrit et la production de l'enzyme augmente. Ces inducteurs sont des bétalactamines (imipénem, cefoxitine). L'induction peut être détectée in vitro en plaçant, sur la boîte d'antibiogramme, un disque de C3G à côté d'un disque d'imipenem ou de cefoxitime : on obtient une image d'antagonisme avec diminution de la zone d'inhibition autour du disque de C3G en regard du disque d'imipenem ou du la cefoxitine. (fig. 1)

    In vivo, la production de céphalosporinase inductible ne paraît pas altérer l'efficacité thérapeutique des C3G.

  1. Céphalosporinase déréprimée

    Certaines espèces telles que Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter, Serratia peuvent perdre par mutation et le contrôle de la production de céphalosporinase qui est alors déréprimée et produite beaucoup plus abondamment.

    Les souches, ainsi modifiées, deviennent résistantes à toutes les bétalactamines sauf les amidinopénicillines et les carbapénems. La mutation peut survenir inopinément au cours d'un traitement et entraîner des échecs thérapeutiques.

  1. Céphalosporinase d'Escherichia coli

    Chez 7% des souches d'Escherichia coli, on met en évidence une céphalosporinase non inductible. Sa présence est due à l'augmentation par mutation de la production de la céphalosporinase chromosomique naturelle. Elle inactive les pénicillines A, les C1G et la cefoxitine. Les autres C2G, les C3G, l'aztréonam et les pénèmes restent actifs tandis que les carboxy et uréidopénicillines ont une activité légèrement diminuée mais encore suffisante.

Les bétalactamases à spectre étendu

Les bétalactamases à spectre étendu (B.L.S.E.) sont des enzymes apparues à la suite de modifications survenues sur les plasmides qui codent pour les TEM1, TEM2, SHV1 ou SHV2 et sont appelées TEM3 à TEM9 ou SHV3 à SHV5. Elles hydrolysent toutes les bétalactamines jusqu'aux C3G mais respectent les céphamycines (au moins in vitro) et l'imipenem (tableau II). Elles sont plasmidiques donc transférables et sensibles aux inhibiteurs de bétalactamases.

On les trouve surtout chez Klebsiella pneumoniae et plus rarement chez Enterobacter, Citrobacter ou Escherichia coli.

On les détecte in vitro en testant côte à côte deux disques, une C3G et une association contenant de l'acide clavulanique. On obtient une image caractéristique de synergie d'action en "bouchon de champagne". (fig. 2) Il importe de pratiquer cette recherche car les souches qui produisent ces enzymes, multirésistantes, peuvent, sur l'antibiogramme standard, être déclarées sensibles car les diamètres d'inhibition mesurés autour des disques des C3G ne sont pas toujours diminués.

 

Fig. 1                                                              Fig. 2

LES ENZYMES INACTIVANT LES AMINOSIDES

Les enzymes inactivant les aminosides sont constitutives, intracellulaires, non diffusibles, codées par un plasmide donc transférable. Elles ne modifient l'antibiotique qu'après pénétration dans la cellule bactérienne. On les classe en trois groupes en fonction de la réaction qu'elles catalysent.

 

 

 

 

 

 

 

  • Aminosides phosphotransférases APH
  • Aminosides adéninyliltransférases ANT
  • Aminosides acétyltransférases AAC

Possibilités d'inactivation d'un aminoside

Dans chaque groupe, il existe des sous-classes, différenciées selon leur site d'action sur la molécule d'aminoside. Pour certaines de ces enzymes, enfin, il existe des iso-enzymes. Au total, on en dénombre une vingtaine de formes différentes.

Seules, les APH confèrent un haut niveau de résistance mais la présence d'une enzyme est suffisante pour entraîner une résistance in vivo, même si celle-ci n'est pas toujours décelable in vitro sur l'antibiogramme. Il convient donc d'étudier le comportement de la souche en présence de différents aminosides, c'est à dire d'établir le phénotype de résistance, pour tester la sensibilité de la bactérie.

Il est toutefois difficile de déduire le génotype de la bactérie du phénotype de résistance observé car chaque enzyme peut modifier plusieurs antibiotiques mais chaque bactérie peut produire des enzymes différentes puisqu'elle peut héberger plusieurs plasmides.

ENZYMES INACTIVANT LES M.L.S

Mises en évidence récemment, ces enzymes ont une faible influence sur la fréquence de la résistance aux antibiotiques de la famille de macrolides-lincosamides-streptogramines (MLS). On a décrit chez les staphylocoques des enzymes inactivant l'érythromycine, les streptogramines A et B ou les lincosamides. Les résistances qu'elles occasionnent restent limitées aux antibiotiques cibles.

ENZYMES INACTIVANT LES PHENICOLES

Une résistance plasmidique due à la production d'une "chloramphénicol acétyltransférase" est décelable chez certaines entérobactéries et parmi différentes espèces appartenant aux genres Staphylococcus, Streptococcus, Neisseria, Haemophilus, Pseudomonas.

Chez Salmonella Typhi, de véritables épidémies de résistance au chloramphénicol par production d'enzyme ont modifié le schéma classique du traitement de la fièvre typhoïde.

RESISTANCE PAR DIMINUTION DE LA PERMEABILITE

Pour qu'un antibiotique soit efficace, il faut d'abord qu'il pénètre dans la bactérie et tout facteur altérant la perméabilité cellulaire est cause de résistance. Ce mécanisme n'affecte pas les "Gram positifs" car les antibiotiques diffusent librement à travers le peptidoglycane qui constitue la paroi de ces bactéries.

Chez les bactéries à Gram négatif, au contraire, la barrière constituée par le lipopolysaccharides (LPS) de la membrane externe s'oppose à la pénétration des antibiotiques mais des porines, protéines formant canaux, permettent le passage de molécules hydrophiles comme les pénicillines à large spectre, les céphalosporines, les aminosides, les phénicoles ou les tetracyclines.

Des mutations entraînant des modifications quantitatives ou qualitatives de ces porins sont responsables de résistances acquises souvent croisées à plusieurs familles d'antibiotiques. Elles sont constatées chez les entérobactéries (E.coli, P.mirabilis, E.cloacae, Salmonella, Serratia), chez les Pseudomonas, Haemophilus et Neisseria gonorrheae mais n'occasionnent pas toujours de résistances perçues cliniquement.

Une modification d'une porine spécifique entraîne une résistance isolée à l'imipenem chez Pseudomonas aeruginosa mais c'est une modification de composition du LPS qui semble être la cause de la résistance des Pseudomonas aux bétalactamines.

Le transport actif des aminosides à travers la membrane cytoplasmique nécessite l'intervention d'un mécanisme oxydatif qui peut être inactivé par mutation entraînant une résistance croisée à tous les aminosides (Pseudomonas, E. coli) ou par défaut d'oxygène expliquant la résistance naturelle à ces molécules des bactéries anaérobies strictes ou micoaérophiles comme les streptocoques.

Un défaut de perméabilité aux antibiotiques (phénicoles, quinolones, sulfamides, triméthoprime) ou une insuffisance de concentration intracellulaire par excrétion rapide ou efflux (tétracyclines) peuvent être également la cause de résistances.

RESISTANCE PAR MODIFICATION DE LA CIBLE

Pour qu'un antibiotique soit efficace, il faut ensuite qu'il se fixe à une cible dans la bactérie. Si cette cible est remplacée ou modifiée de telle manière que l'antibiotique ne puisse plus s'y fixer, la bactérie acquiert une résistance qui souvent s'étend à toute une famille d'antibiotiques.

Modification des PLP

Les protéines de liaison à la pénicilline (PLP) sont des enzymes qui interviennent dans l'assemblage du peptidoglycane de la paroi. La fixation des bétalactamines inactive leurs fonctions enzymatiques. La bactérie, ainsi privée de paroi, devient très sensible aux systèmes autolytiques.

La résistance est due à la diminution d'affinité de ces PLP, soit par augmentation de leur production, soit par synthèse de nouvelles PLP de très faible affinité.

Ce type de résistance est surtout observé chez les staphylocoques "méti R", chez les pneumocoques "de résistance anormale à la pénicilline" et plus rarement chez les entérocoques.

Il s'agit de résistances mutationnelles (staphylocoques, entérocoques) ou acquises par transformation (Pneumocoques)

Modification de la cible ribosomale

Les ribosomes sont le lieu des synthèses protéiques. Ils peuvent être altérés dans leur structure et leur fonctionnement par la fixation d'un antibiotique.

Une modification de la cible ribosomale acquise par mutation diminue l'affinité du site de fixation de l'antibiotique et rend la bactérie résistante.

Ce mécanisme est responsable de résistances aux tétracyclines, aux macrolides et lincosamindes, au phénicoles, à la fucidine et plus rarement aux aminosides.

Altération de la synthèse des acides nucléiques

L'ADN gyrase est essentielle pour la réplication de l'ADN. En paralysant son activité, les antibiotiques de la famille des quinolones ont un effet bactéricide. Des mutations peuvent conduire à la production d'enzymes modifiées insensibles à ces antibiotiques.

L'ARN polymérase (transcriptase) est nécessaire à la synthèse des ARN messagers. Les rifamycines bloquent l'action de cette enzyme. Les résistances acquises par mutation sont dues à la production de transcriptase modifiée.

L'acide tétrahydrofolique est un coenzyme indispensable à la synthèse des acides nucléiques. La plupart des bactéries n'assimilent pas les folates exogènes et doivent donc en effectuer la synthèse. Celle-ci se fait à partir de l'acide paraaminobenzoïque (PAB) et de la ptéridine en deux étapes essentielles qui nécessitent l'intervention d'enzymes : la dihydroptéroylsynthétase (DHPS) et la dihydrofolate réductase (DHFR). Les sulfamides inhibent la DHPS et le triméthoprime la DHFR.

Outre les résistances naturelles de Enterococcus faecalis pour les sulfamides et des Acinetobacter, Neisseria, Pseudomonas, Mycobacterium, Enterococcus pour le triméthoprime, on connaît de nombreuses résistances acquises par hyperproduction de PAB, de DHPS, de DHFR, par synthèse directe de la thymine à partir de la thymidine, par modification de la DHPS ou de la DHFR fixant moins bien les sulfamides ou le triméthoprime ou encore par diminution de la pénétration des sulfamides.

Ces résistances sont acquises par mutation ou codées par des plasmides ou des transposons.

Synthèse de l'acide tétrahydrofolique et action 
       des sulfamides et du triméthoprime

Les bactéries multi-résistantes : les "B.M.R"

Ce sont ses souches bactériennes résistantes à plusieurs familles d'antibiotiques pour lesquelles les possibilités thérapeutiques sont réduites et parfois anéanties.

On constate, en milieu hospitalier surtout, une recrudescence de la fréquence d'isolement de ces souches qui doivent être détectées rapidement et signalées car elles imposent aux services d'hospitalisation des mesures strictes pour éviter leur diffusion.

En outre, des recommandations très précises qui ont fait l'objet d'un consensus doivent être appliquées pour le traitement des infections dont ces souches sont responsables.

Certaines espèces bactériennes sont plus particulièrement concernées par cette multi-résistance.

Streptococus pneumoniae de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSAP pour pneumocoques de sensibilité anormale à la pénicilline) pour lesquels la CMI de la pénicilline est supérieure à 0,06 mg/l. Les souches pour lesquelles cette CMI dépasse 1 mg/l sont résistantes et cette résistance s'étend à la plupart des bétalactamines dont la CMI doit être mesurée. On recommande un traitement associant glycopeptide et ceftriaxone ou cefotaxime.

Cette résistance est détectée au laboratoire en testant l'activité de l'oxacilline. Elle est due à une modification des PLP acquise par transformation.

Staphylocoques méticillino-résistants (Staph. méti R ou SARM) dont la fréquence varie selon les sites hospitaliers. Les pourcentages signalés en France oscillent entre 10 et 60%. Cette résistance s'étend à toutes les bétalactamines et aux fluoroquinolones. Restent actifs les glycopeptides, les synergistines et moins fréquemment les autres antistaphylococciques : rifampicine, acide fusidique et fosfomycine.

Le traitement recommandé des infections à Staph. méti R est une association glycopeptide-aminoside ou autres antistaphylococciques  testés actifs sur l'antibiogramme mais toujours en association.

Le mécanisme responsable de cette résistance est une modifiqtion des PLP. On la détecte en testant l'oxacilline.

Les entérobactéries et souches de Pseudomonas productrices de céphalosporinase déréprimée. Ces souches sont résistantes aux bétalactamines jusqu'aux uréidopénicillines, carboxypénicillines, C3G et monobactames. Seul l'imipénème reste actif ainsi que les dernières C3G : cefpirome et cefépime.

Pour traiter les infections provoquées par ces souches, on utilise les bétalactamines sus-citées ou une fluoroquinolone en association avec un aminoside actif.

L'hyeperproduction de céphalosporinase est due à une mutation atteignant le gène régulateur.

Les Pseudomonas sont résistants aux pénicillines A, G et M, aux C1G et C2G et à la plupart des C3G. Sont acifs les carboxypénicillines, les uréidopénicillines et les céphèmes ainsi que certaines C3G dites "antipyocyaniques" telles que cefsulodine, cefépime et cefpirome.

Les souches hyperproductrices de céphalosporinase sont plus résistantes, en particulier aux carboxy et uréidopénicillines. Enfin, certaines souches sont résistantes à l'imipénème par un mécanisme d'imperméabilité.

Les entérobactéries productrices de bétalactamase à spectre étendu (BLSE), principalement Klebsiella et Enterobacter mais parfois Escherichia coli, Citrobacter, Serratia, Proteus, résistent à toutes les bétalactamines sauf à l'imipénème et aux cephamycines. Cette bétalactamase plasmidique est inactivée par les inhibiteurs de bétalactamase.

Les infections sévères dues à ces souches sont traitées par imipénème ou méropénème associé à un aminoside actif.

Pour les infections moins graves, on peut utiliser uene céphamycine ou une céphalosporine associée à un produit contenant un inhibiteur de bétalactamase.

La détection de ces souches doit être rapide car la résistance de ce type diffuse rapidement. On le fait en testant côte à côte une C3G et un association contenant de l'acide clavulanique : on observe une image de synergie d'activité entre les deux disques donnant la classique image en "bouchon de champagne".

Les Acinetobacter et en particulier l'espèce baumannii résistent naturellement à de nombreux antibiotiques (pénicillines, céphalosporines, aminosides et quinolones). Les produits le plus souvent actifs sont l'imipénème et les carboxypénicillines ou uréidopénicillines associées à un inhibiteur. Ces produite doivent être utilisés en association.

    En guise de conclusion, une synthèse.....

Bétalactamines

Bétalactamases

staphylocoques

bac. à Gram nég.

plasmidique ou

chromosomique

Modification des PLP

staphylocoques

mutation

pneumocoques

transformation

entérocoques

mutation

gonocoques

Haemophilus

Pseudomonas

Imperméabilité

Pseudomonas

mutation

Aminosides

Enzymes APH, ANT, AAC

coques à Gram +

bacilles à Gram -

plasmide

M L S

Modification ribosomes

coques à Gram +

mutation

Imperméabilité

Haemophilus

mutation

Inactivation enzymatique

plasmide

Quinolones

Modification gyrase

Imperméabilité

bacilles à Gram -

 

mutation

Tétracyclines

Elimination

plasmide

Imperméabilité

mutation

Phénicoles

Inactivation enzymatique

plasmide

Polypeptides

Imperméabilité

bacilles à Gram -

mutation

Rifampicine

Transcriptase modifiée

mutation

Glycopeptides

entérocoques

plasmide

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