VIRUS DES HEPATITES

Une hépatite correspond à une inflammation du parenchyme hépatique survenant en réponse à une agression et pouvant conduire à une nécrose hépatocytaire. Le terme d'hépatite virale est réservé aux hépatites provoquées par des virus à hépatotropisme dominant.

Les cinq principaux virus décrits comme ayant un tropisme hépatique quasi exclusif sont :

Récemment, en 1995, ont été décrits le virus de l'hépatite G (VHG) et les GB virus, qui sont des virus à ARN apparentés aux Flavivirus et se transmettent par voie parentérale : Il existe en outre un variant du VHB, " VHB like " responsable d'hépatites au cours desquelles les marqueurs habituels ne sont pas détectés.

Les principaux virus qui occasionnent des atteintes hépatiques non dominantes sont les virus coxsackie, le cytomégalovirus, le virus d'Epstein Barr et les virus herpétiques. Ils n'entrent pas dans le cadre des virus de l'hépatite qui font l'objet du cours.
 
 

RAPPEL CLINIQUE

Les hépatites virales sont fréquentes (50000 à 100000 cas annuels en France, où les hépatites A, B et C sont les plus fréquentes).

L'incubation a une durée variable selon le virus en cause mais elle est généralement assez longue et peut durer entre quinze jours et trois mois. La gravité de la maladie est également variable en fonction du virus en cause : les virus A et E sont responsables d'hépatites aiguës évoluant généralement vers une guérison sans séquelles tandis que les virus B, C et D occasionnent des hépatites aiguës mais aussi des hépatites chroniques qui peuvent se compliquer.

LE VIRUS DE L'HEPATITE A (VHA)

L'agent étiologique de l'hépatite A a été isolé des selles en 1973 par Feinstone en utilisant une technique d'immuno-microscopie électronique.

PARTICULARITES CLINIQUES ET EVOLUTIVES

L'hépatite A survient après une incubation courte (2 à 4 semaines). Elle se présente cliniquement comme une maladie aiguë, généralement bénigne et toujours transitoire. Les formes asymptomatiques et inapparentes sont les plus fréquentes (90% des cas), les formes graves exceptionnelles, les formes chroniques inexistantes.

EPIDEMIOLOGIE

C'est la forme la plus fréquente des hépatites virales (1 cas pour 1000 habitants par an en France). Elle représente 85% des cas survenant chez l'enfant et plus de 50% des cas tous âges confondus (en France : 50% des hépatites aiguës sont des hépatites A et 50% des cas surviennent avant 30 ans).

La maladie est immunisante mais il n'y a pas d'immunité croisée avec les autres hépatites. L'homme est le seul réservoir de virus.

Dans les secteurs où le niveau de vie est élevé et l'hygiène satisfaisante, les cas surviennent de façon sporadique ou par petites flambées épidémiques localisées ; au contraire dans les zones où l'hygiène est faible, la maladie est endémique mais le taux d'immunisation plus élevé.

Le risque de contamination est important pour les personnes se déplaçant d'un pays à faible endémicité, donc souvent non immunisées, vers une zone à forte endémicité. Les sujets jeunes, surtout ceux qui vivent en collectivité, sont plus fréquemment atteints.

La contamination se fait par voie entérale, liée au " péril fécal ". Elle est le plus souvent directe, interhumaine, favorisée par la vie en proximité (communauté, famille ou collectivité) et le risque de propagation est aggravé en cas d'hygiène défectueuse. On se contamine également d'une manière indirecte par l'eau et les aliments souillés car le virus est résistant dans le milieu extérieur. Les fruits de mer et coquillages constituent un danger impliquant de sérieuses mesures de surveillance.

LE VIRUS - STRUCTURE

(Krugman, Deinhart, Hilleman et Provost, Feinstone)

Le virus VHA est un entérovirus de 27 nm, résistant. Son génome est un ARN monocaténaire, non segmenté de polarité positive. Sa capside est icosaédrique, sans enveloppe. On ne connaît qu'un seul antigène ne déterminant qu'un seul sérotype. Le virus se multiplie dans le foie, s'élimine dans les selles essentiellement pendant la phase préictérique de la maladie après un court séjour dans le sang.

L'infection suscite la formation d'anticorps neutralisants anti-VHA.

L'inoculation au marmouset ou au chimpanzé reproduit une maladie semblable à la maladie humaine.

La culture du virus est très difficile et différents systèmes cellulaires ont été essayés. L'effet cytopathogène n'est pas perceptible et il faut suivre le développement viral en microscopie électronique ou apprécier l'apparition d'antigènes viraux.

On peut trouver le virus dans le foie et dans les selles dès la phase préictérique tandis que les anticorps spécifiques anti-VHA (IgM d'abord, IgG ensuite) apparaissent en même temps que l'ictère. 

Diagnostic positif d'une hépatite A


LE VIRUS DE L'HEPATITE B (HBV)

L'antigène " Australia " a été découvert en 1964 par Blumberg et la relation directe entre sa présence dans le sérum et celle de l'agent responsable de l'hépatite B fut admise 3 ans plus tard.

L'antigène " Australia " est maintenant appelé antigène HBs et le virus est dénommé VHB. Il est apparenté au HIV et aux rétrovirus car il possède une transcriptase réverse.
 

PARTICULARITES (CLINIQUES, EPIDEMIOLOGIQUES)

Les hépatites B sont moins fréquentes que les hépatites A mais elles sont plus sévères. Elles évoluent souvent vers la chronicité (une fois sur dix chez les sujets immunocompétents, plus encore chez les sujets âgés et presque constamment chez les nouveau-nés, les immunodéprimés et les homosexuels même séronégatifs pour le VIH). La forme gravissime (hépatite fulminante) survient une fois sur mille cas et une fois sur vingt environ une cirrhose ou un cancer du foie apparaissent plusieurs années après une hépatite B.

La maladie est endémique et mondiale, sans prédominance saisonnière. La prévalence varie selon les régions du globe:

Les principaux modes de transmission sont les suivants : Toute la population est soumise au risque de contamination mais certaines catégories de personnes sont plus exposées : PATHOGENIE

La maladie est due à la réaction immunitaire du sujet plus qu'à l'action du virus lui-même.

La pénétration virale provoque, dans un premier temps, une réaction immunitaire avec formation de complexes immuns responsables de la phase prodromique. La fixation hépatique du virus est suivie de sa multiplication. Les hépatocytes infectés, se comportant comme des néo-antigènes suscitent une réaction immunitaire à médiation cellulaire et humorale et les anticorps et lymphocytes T cytotoxiques ainsi formés sont la cause de la lyse des cellules hépatiques.
 
 LE VIRUS - STRUCTURE

Le virus VHB appartient à la famille des Hepadnavirus qui comprend en outre des virus animaux provoquant une maladie analogue chez leur hôte respectif.

L'examen au microscope électronique des sérums infectés (Bayer, Dane) montre :

Le VHB est constitué d'un ADN contenu dans une nucléocapside de 27 nm entourée d'une enveloppe. Les particules de 22 nm sont des enveloppes vides.

Le génome est court et fait de 3200 nucléotides. C'est un ADN circulaire bicaténaire sur deux tiers de sa longueur seulement. Il possède donc un brin long L(-) et un brin court S(+).

L'enveloppe porte l'antigène de surface AgHBs. La nucléocapside contient l'antigène du core appelé AgHBc associé à un autre antigène dénommé AgHBe. On a également mis en évidence dans la nucléocapside une activité enzymatique ADN polymérase et une thymidine kinase.

Sur l'enveloppe est également localisé un récepteur pour la sérumalbumine humaine qui intervient dans la phase de pénétration des virus dans l'hépatocyte.

Malgré son enveloppe, le virus résiste assez bien à l'éther, à la dessication et à la chaleur. Les sérums contagieux restent infectieux de longues années à -20°C, plusieurs mois à +30°C et plusieurs heures à +60°C. Le virus est détruit par ébullition et par l'action de l'hypochlorite de sodium.
 

CONSTITUTION ANTIGENIQUE

L'antigène HBs se subdivise en sous types qui possèdent un déterminant commun " a " et des motifs secondaires constituants des systèmes alléliques d/y et w/r. La spécificité " w " est divisée en quatre sous-classes numérotées de 1 à 4. Ces variétés antigéniques ont un intérêt épidémiologique. En France, le sous-type adw2 est le plus fréquent.

L'antigène nucléocapsidique HBc n'est pas détectable dans le sérum même si celui-ci contient des particules de Dane. On peut le mettre en évidence dans le noyau des cellules hépatiques.

L'antigène HBe, décrit par HAGNIUS en 1972, est lié à la nucléocapside mais s'exprime, contrairement à l'HBc, quand celle-ci est en voie de lyse. Sa présence dans le sérum est un témoin de multiplication virale et un critère d'infectiosité ; elle aurait en outre une signification pronostique défavorable.

L'antigène de surface HBs, constitué par l'enveloppe, n'est pas infectieux. C'est l'antigène viral le plus important, quantitativement mais également fonctionnellement car c'est sur sa détection dans le sérum que repose le diagnostic et les anticorps qu'il suscite confèrent une protection contre une infection ultérieure.

Ces antigènes induisent la formation d'anticorps anti-HBc, anti-HBs, anti-HBe.
 
 

CYCLE DE MULTIPLICATION

La première phase, dite "de réplication" se déroule dans le noyau de l'hépatocyte et conduit à la libération de virions complets, infectieux et à une forte production d'antigènes HBs et HBc. Le virus pénètre dans la cellule, débarrassé de son enveloppe grâce à son "récepteur pour l'albumine". Après décapsidation, l'ADN viral pénètre dans le noyau et devient bicatenaire sur toute sa longueur. Le brin L (-) est transcrit en ARN "pré-génomique" par une ARN polymérase de l'hôte. Cet ARN s'encapside et quitte le noyau pour le cytoplasme où l'ADN polymérase virale, qui a une activité transcriptase-réverse, synthétise le nouveau brin L (-) à partir de l'ARN pré-génomique. Le brin S (+) est alors synthétisé sur la matrice du brin L (-) nouvellement créé. Le virus est ensuite enveloppé et excrété.

La phase "d'intégration" fait suite à cette première phase de multiplication. L'ADN viral s'intègre dans le génome de l'hépatocyte qui devient capable de produire l'HBs mais il n'y a plus de production de virions complets ni d'expression d'antigènes HBc ou HBe: le sérum n'est plus infectieux.

L'étape de "transcription réverse" apparente le VHB aux rétrovirus.
 
 

LES MARQUEURS

L'évolution de la présence dans le sérum des antigènes et anticorps a été bien étudiée dans les différentes formes cliniques de la maladie :


LES MARQUEURS DE LA REPLICATION VIRALE

Outre la recherche de l'Ag HBe dans le sérum il existe plusieurs témoins de la réplication virale. La recherche de l'Ag HBc dans le foie par immunomarquage et celle de l'ADN viral imposent une biopsie hépatique et peuvent difficilement être répétés. Par contre la mise en évidence dans le sérum de l'ADN viral par technique radioimmunologique ou par hybridation ainsi que la mise en évidence d'une activité ADN polymérase, sans être de pratique courante, sont utiles pour confirmer une redoutable évolution chronique ou pour surveiller l'efficacité d'un traitement antiviral.

CULTURE et POUVOIR PATHOGENE EXPERIMENTAL

Il n'y a pas de système de culture cellulaire capable de propager le virus. Toutefois des cultures en lignée continues d'hépatocarcinome humain produisent de l'HBs (particules de 22 nm) mais pas d'HBc ni donc de virus. On a pu également transfecter des fragments d'ADN viral dans des cellules bactériennes ou eucaryotes et obtenir ainsi d'utiles informations sur l'expression des gènes du virus.

Le singe chimpanzé est sensible au VHB et fait une maladie cliniquement et biologiquement semblable à la maladie humaine.
 
 

LE VIRUS DE L'HEPATITE D
ou AGENT DELTA

Le système " antigène delta - anticorps anti-delta " a été mis en évidence en 1977 par Rizetto dans le foie d'un porteur de VHB.

Il n'est détectable que si le VHB est présent. En cas d'infection mixte VHB-delta, on observe dans le sérum, outre les particules précédemment décrites, des particules de 35 à 37 nanomètres assimilées à l'agent delta. C'est un virus défectif qui ne se développe qu'en présence du VHB. Il est constitué de l'enveloppe du VHB, d'une nucléocapside contenant des protéines antigéniques et un ARN circulaire monocaténaire.

L'endémie delta sévit dans trois zones : la Méditerranée orientale, l'Afrique sub-saharienne et l'Amérique latine. La transmission est surtout parentérale mais les autres modes de transmission (sexuelle et mère-enfant) ne sont pas exclus. En Europe de l'ouest et du nord le VHD se répand chez les toxicomanes.

L'infection delta se manifeste en même temps que l'infection par le virus B (co-infection) ou survient chez un porteur chronique d'HBV (surinfection). Dans ce cas, le risque d'hépatite chronique active est élevé, tandis qu'en cas d'infection simultanée VHB-VHD le risque de survenue de formes fulminantes augmente.

On trouve l'antigène delta dans le noyau des hépatocytes et dans le sérum : la recherche de l'antigène delta et des anticorps anti-delta (IgG et IgM) dans le sérum est la technique la plus utile pour reconnaître une infection à virus delta.
 
 

LE VIRUS DE L'HEPATITE C (VHC)

EPIDEMIOLOGIE

La transmission emprunte les mêmes voies que l'hépatite B. La transmission parentérale est très fréquente après transfusions de sang ou de produits sanguins, chez les hémodialysés ou les toxicomanes. La transmission sexuelle semble exceptionnelle et la transmission verticale mère-enfant vraisemblable mais mal documentée.

Il existe des cas sporadiques (10 à 30% des cas) dont on ignore le mode de contamination.
 

PARTICULARITES CLINIQUES ET EVOLUTIVES

Dans la forme aiguë, les signes cliniques sont souvent d'assez faible intensité, le taux des transaminases modérémment élevé et parfois oscillant. Les formes anictériques sont plus fréquentes qu'au cours des hépatites B. Le risque de passage à la chronicité est élevé (30% des formes sporadiques et 50% des formes post-transfusionnelles) et 20 à 30% des hépatites chroniques VHC évoluent vers la cirrhose ou le cancer du foie. Les formes fulminantes existent mais sont plus rares. Plus encore que dans l'hépatite B, l'évolution est imprévisible et parfois après une guérison apparente surviennent des phases de réactivation annonciatrices d'un évolution chronique.
 

LE VIRUS

Le VHC, ni cultivé, ni observé, a été identifié en 1989 par les seules techniques de biologie moléculaire . C'est un virus enveloppé de 50 à 60 nm de diamètre, de la famille des togavirus, sous-famille des flavivirus. Son génome est un ARN linéaire simple brin de polarité positive.

Une protéine non structurale antigénique est utilisée pour détecter las anticorps anti-VHC grâce à un test ELISA mis au point en 1990. L'évaluation de ce test a montré qu'il était spécifique mais pas très sensible : il n'est positif que tardivement dans les formes aiguës et dans 80% des cas de formes chroniques.
 
 

VIRUS VHE

On observe des hépatites à contamination orale qui ressemblent à l'hépatite A et n'évoluent donc jamais vers la chronicité. Elles surviennent en Afrique et en Asie par petites épidémies et ne se rencontrent qu'exceptionnellement en Europe chez des sujets revenant de ces zones comme les petits nord-africains au retour de vacances. L'agent causal est un virus nu à ARN de la famille des calicivirus.
 
 

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DES HEPATITES

Au stade initial, le résultat d'un bilan biologique " hépatique " comprenant un dosage des transaminases TGO et TGP et des gamma GT confirme le diagnostic d'hépatite.

Le risque d'hépatite fulminante est cliniquement imprévisible aussi il importe de tenter de le dépister en surveillant le taux des facteurs de coagulation, le nombre des plaquettes et celui des leucocytes; thrombopénie, hyperleucocytose et chute du taux de prothrombine constituent les éléments biologiques d'un syndrome "de menace".

Ces examens doivent être répétés chaque semaine jusqu'à la guérison clinique et chaque mois ensuite. Trois bilans mensuels consécutifs normaux confirment la guérison mais pour dépister une éventuelle réactivation, il convient d'effectuer des contrôles trimestriels pendant un an encore.

Le diagnostic étiologique nécessite la recherche des marqueurs spécifiques des virus en cause.

Si la maladie se prolonge au delà de six semaines, si les transaminases ne se normalisent pas, si l'Ag HBe persiste et les Ac anti-HBe tardent à venir, l'hépatite chronique est probable. La recherche de l'ADN viral et de l'ADN polymérase (par des techniques de biologie moléculaire) éventuellement jointes à une ponction biopsie de foie sont utiles pour décider de mesures thérapeutiques particulières à l'hépatite chronique active et pour en surveiller l'efficacité.

Les possibilités de transmission mère-enfant invitent à préconiser au huitième mois de grossesse un dépistage systématique de l'Ag HBs chez les femmes enceintes "à risque" car une sérovaccination précoce du nouveau-né contaminé lui évite des complications.

Il faut pratiquer la sérologie VHD chez les toxicomanes ou en cas d'hépatite prolongée.

TRAITEMENT DES HEPATITES VIRALES

Les formes aiguës, spontanément résolutives dans la majorité des cas, ne nécessitent aucune prescription médicamenteuse et en particulier pas de corticoïdes. Le repos au lit est préférable en cas d'asthénie comme un régime "hépatique" en cas d'anorexie. L'alcool doit être proscrit.

Une évolution suraiguë (hépatite fulminante) est toujours possible aussi faut-il être attentif aux manifestations cliniques (somnolence, tendances hémorragiques) ou biologiques (chute du taux de prothrombine et de facteur V, hyperleucocytose, thrombopénie) constituant le "syndrome de menace" car ces cas constituent une indication de transplantation hépatique.

Les formes chroniques et même les formes prolongées doivent également être dépistées (marqueurs et signes cliniques) pour bénéficier de traitements comprenant et parfois associant Vidarabine ou Interféron a.
  

PREVENTION

Contre l'hépatite A et les hépatites à transmission orale :

Des mesures d'hygiène alimentaire sont utiles surtout dans l'entourage des malades ou dans les zones à forte endémicité.

Contre l'hépatite B et les hépatites à transmission parentérale :

Le dépistage des donneurs "dangereux" dans les centres de transfusion réduit le risque d'hépatite post-tranfusionnelle; il faut utiliser des aiguilles et seringues neuves à usage unique ;

La contamination possible par voie sexuelle implique les précautions largement recommandées pour éviter les "maladies sexuellement transmises (M.S.T.);

Le risque de transmission mère-enfant incite à détecter les mères HBs positives au huitième mois de grossesse pour, en cas de positivité, mettre en oeuvre chez le nouveau-né, dès la naissance, une sérovaccination.
 

VACCINATION

Hépatite B

Depuis 1972, on sait que la présence d'anticorps sériques anti-HBs a un effet protecteur (SOULIER, KRUGMAN). En 1975, MAUPAS et coll. ont mis au point un vaccin (HEVAC B® de l'Institut Pasteur) dont l'antigène vaccinant n'était ni un virus tué, ni un virus atténué, mais UNE FRACTION DE VIRUS CORRESPONDANT A L'ENVELOPPE PORTEUSE DE L'ANTIGENE HBs, dénuée de pouvoir infectieux mais très immunogène. Ce vaccin était préparé à partir de plasmas de porteurs sains de particules purifiées d'antigène HBs de 22 nm.

Les vaccins de " seconde génération " font aujourd'hui appel aux techniques du génie génétique. La partie du génome du virus qui code pour les protéines de surface du virus est sélectionnée puis transplantée dans une cellule hôte (levure ou cellule animale). La cellule hôte en se répliquant produire alors les protéines d'enveloppe S et pré-S suivant les gènes utilisés. Cet antigène est ensuite purifié à partir des cultures cellulaires. Il existe actuellement trois vaccins produits par génie génétique (ENGERIX B®, RECOMBIVAX®, GENHEVAC®). On pratique deux injections par voie intramusculaire à trois semaines ou un mois d'intervalle avec rappel après 6 mois. La protection serait assurée pendant dix ans.

La vaccination est indiquée chez toute personne soumise au risque d'hépatite B : personnel hospitalier soignant, malades hémodialysés, personnel des Centres de Transfusion, techniciens de Laboratoire, nouveau-nés de mère HBs positives, populations résidant dans les contrées à haute endémicité ou voyageurs s'y rendant. On considère comme protecteur un taux d'anticorps anti-HBs supérieur à 10 mUI/ml.

Hépatite A

Un vaccin inactivé contre l'hépatite A a été récemment mis au point. Il est analogue au vaccin antipoliomyélitique injectable et confère une très bonne immunité. Il est recommandé aux populations résidant dans les contrées à haute endémicité ou aux voyageurs s'y rendant. On pratique deux injections par voie intramusculaire à trois semaines ou un mois d'intervalle avec rappel après 6 mois. La protection serait assurée pendant dix ans.

Des protocoles mixtes associant vaccinations anti-hépatite A et anti-hépatite B ou anti-typhoïde sont actuellement proposées. 

Autres hépatites

Il n'existe pas de vaccin contre l'hépatite C et l'hépatite E.

La vaccination contre l'hépatite B protège contre l'hépatite D.